Nature：同时靶向PIKfyve和KRAS

来源：100医药网 2025-04-27 17:48

是癌症相关死亡的主要原因，五年生存率为13%。高死亡率主要是由于缺乏有效的治疗选择。胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症最常见的胰腺癌类型，由于细胞环境的原因，其治疗具有挑战性。

在一项新的研究中，来自密歇根大学的研究人员发现，同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK可以消除人类胰腺系和临床前小鼠模型中的胰腺肿瘤。相关研究结果发表在Nature杂志上。

论文共同通讯作者Costas Lyssiotis说， 胰腺肿瘤主要由非癌细胞组成。在一些患者中，这种肿瘤的10%才由恶性组成。尽管这些细胞由于功能失调而无法获得血液来源的营养，但它们通过开启不同的过程来生存。

这些过程包括循环途径、使用营养转运蛋白和逃避系统。作为负责分解和回收磨损的细胞器，溶酶体在帮助恶性肿瘤细胞茁壮成长方面发挥着关键作用。Lyssiotis说， 尽管溶酶体是一个有吸引力的靶点，但对于胰腺癌，没有药物对其有效。

在这项新的研究中，研究人员专注于PIKfyve，这是一种酶，已被确定为其他癌症类型的溶酶体靶点，包括血液恶性肿瘤。

论文第一作者Caleb Cheng说， 尽管PIKfyve抑制剂已经通过了其他癌症的1期临床试验，但尚不清楚它们如何减少肿瘤发展和生长，以及它们是否对胰腺癌有效。

通过使用基因工程小鼠模型，研究人员发现，与含有PIKfyve的小鼠相比，缺乏PIKfyive的小鼠患胰腺癌的程度较低。此外，用PIKfyve抑制剂apilimod和ESK981治疗的小鼠在10周后癌症生长较低。

Pikfyve对于前体PanIN病变发展为PDAC至关重要

为了了解PIKfyve如何驱动胰腺癌细胞中的溶酶体过程，他们使用人类胰腺癌细胞系来确定哪些基因受到PIKfyve抑制剂的影响。

Cheng说， 溶酶体降解癌细胞中的分子，并利用由此产生的产物制造有用的蛋白或将其转化为能量。我们发现溶酶体需要PIKfyve来回收脂肪。如果我们抑制PIKfyfe，胰腺癌细胞如今就被迫制造自己的脂肪，相关基因也会被激活。

他们证明，胰腺肿瘤细胞通过KRAS-MAPK途径产生新的脂肪。Lyssiotis说， KRAS是胰腺癌的主要调节因子，目前正在进行新药临床试验，以降低这一主要因子。

尽管KRAS抑制剂的实施标志着该领域的一个重要里程碑，但用KRAS抑制剂治疗的癌细胞最终变得具有耐药性。这说明了组合治疗的必要性，这也进一步阐明了PIKfyve抑制剂的潜力。论文共同作者、密歇根大学转化病理学研究助理教授Yuanyuan Qiao说， 我们明确证明了PIKfyve基因在KRAS驱动的胰腺癌中的关键作用。

在几个最先进的临床前模型中，这种联合疗法（即同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK，比如同时使用PIKfyve抑制剂和KRAS抑制剂）完全治愈了胰腺癌小鼠。

论文共同通讯作者Arul Chinnaiyan说， 我们发现的最令人兴奋的方面是发现了一种新的策略，可以重新连接脂质代谢，并显著提高KRAS抑制剂在已被批准用于胰腺癌症治疗的药物中的疗效。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Caleb Cheng et al, , Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08917-z.