《免疫》：p53突变被小看了！哈佛/MIT团队首次发现，p53常见错义突变会上调Cxcl1，打造免疫抑制微环境

《免疫》：p53突变被小看了！哈佛/MIT团队首次发现，p53常见错义突变会上调Cxcl1，打造免疫抑制微环境

来源：奇点肿瘤探秘 2025-07-02 10:09

说到，大家第一时间想到的应该都是那四个字， 癌中之王 ，这个恐怖的名头短期内是真看不到被拿掉的希望，不过从分子、基因和层面来看胰腺癌，那首先会想到的应该是KRAS、p53两大胰腺癌常见基因突变，以及 免疫冷肿瘤 了。好了，相信奇点糕要抛出的问题已经有人想到了：胰腺癌的常见基因突变和免疫应答被抑制之间，有没有关系呢？

近日，哈佛大学麻省总医院与麻省理工学院（MIT）科赫综合肿瘤研究所团队就在Immunity期刊合作发表了最新研究论文[1]，首次证实p53的常见错义突变p53R172H可在NF- B的帮助下，通过调节Cxcl1等趋化因子表达，参与胰腺癌肿瘤微环境中的免疫抑制，也使现有免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗难以见效。只能说，突变后的p53为害不浅啊。

作为重要的抑癌基因，p53因发生错义突变失去原本的功能，就会给许多癌症的发生发展提供可乘之机，甚至可以说是必要条件；但近年来学界也注意到，失去抑癌功能的p53蛋白并不会 变路人 ，反倒是可能摇身一变，成了参与促癌的帮凶[2]。而此前还有研究显示，本次研究的主角p53R172H会将中性粒细胞及髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）募集到胰腺癌微环境中，由此介导免疫抑制和免疫治疗耐药[3]，但中间环节的具体机制尚不明确。

哈佛和MIT团队的本次研究，就基于这些已知和未知展开。研究者们首先对比了携带p53R172H突变的胰腺（Trp53R172H/ ）和野生型对照细胞（即Trp53 / ）的基因表达情况，发现p53R172H可调控Cxcl1、Cxcl5、Ccl2等多种趋化因子表达显著上调，而将两种胰腺癌细胞植入小鼠体内后，携带p53R172H突变癌细胞形成的肿瘤也更大。

进一步分析结果也不出所料，p53R172H突变癌细胞形成的肿瘤内较对照组有更多的MDSCs和免疫抑制性中性粒细胞，而CD8+/CD4+T细胞偏少；使用PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂联合免疫治疗时，p53R172H突变癌细胞形成的肿瘤也有更强的抵抗力。那么接下来，当然就要找到p53R172H突变导致免疫抑制的原因，首先就得分析那些增多的趋化因子。

但在用CRISPR-cas9进行敲除实验时，研究者们得到的结果却有点出乎预料：原本被认为与胰腺癌和p53关系密切的Ccl2，对免疫抑制并没有什么影响，反倒是Cxcl1才在免疫抑制中不可或缺，而p53R172H突变蛋白也正是结合在Cxcl1基因的启动子和多个上游增强子部位，由此来上调Cxcl1表达、促进免疫抑制，p53野生型蛋白则无此功能。

不过，p53R172H突变会使p53蛋白本身的构象发生改变，不能再通过经典的DNA结合方式结合Cxcl1，于是研究者们展开了进一步分析，证实p53R172H突变与Cxcl1的结合还存在关键的先决条件，也就是首先要发生NF- B与Cxcl1的结合；而NF- B的前来则是与p53发生突变基本相互独立的事件，只是它们俩有着大体相似的结合区域罢了。

最后，结合外部数据库如TCGA的胰腺癌患者资料，研究者们证实p53R172H突变高表达与胰腺癌患者不良生存预后相关，意味着上述发现具有转化价值，当然直接靶向p53突变体在现阶段还是挑战比较大，但把目标换成Cxcl1可行性就强多了，它也更适合作为评估预后和指导治疗的标志物。

参考文献：

[1]Mahat D B, Kumra H, Castro S A, et al. Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer[J]. Immunity, 2025.

[2]Oren M, Rotter V. Mutant p53 gain-of-function in cancer[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2010, 2(2): a001107.

[3]Siolas D, Vucic E, Kurz E, et al. Gain-of-function p53R172H mutation drives accumulation of neutrophils in pancreatic tumors, promoting resistance to immunotherapy[J]. Cell Reports, 2021, 36(8): 109578.