《自然》：颠覆认知！科学家首次发现，中性粒细胞参与了肿瘤坏死，并因此促进癌症转移

来源：奇点糕 2025-07-18 11:13

科学家早就知道中性粒细胞与癌症的转移有关。

但是，让人没想到的是，它参与癌症转移的时机居然那么早。

今天，由约翰斯 霍普金斯大学医学院Mikala Egeblad和Jose M. Adrover领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一篇颠覆认知的研究成果[1]。

他们发现，原本被认为是肿瘤过度生长导致的肿瘤，中性粒细胞竟然也参与了。简单来说，在恶性增殖的肿瘤中，中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）阻断，导致肿瘤坏死，进而促进肿瘤的转移；而抑制NET的形成，就可以减轻肿瘤坏死和肺转移。

说句公道话，我推测，中性粒细胞应该是 好心办了坏事 ，本来想通过阻断血供抑制肿瘤生长的，没想到反而因此加速了肿瘤的转移。

一般而言，那些侵袭性强、恶性程度高的肿瘤，增殖速度就非常快。

因此，随着肿瘤的壮大，营养物质的供应就不足；如此以来，肿瘤内就会形成坏死的核心。已经有大量研究发现，肿瘤坏死比例越高，患者生存率越低。

这主要是因为，坏死区域是个缺少营养物质和氧气的微环境，会通过多种方式促进的逃逸。一直以来，科学家认为肿瘤坏死这个自然而然发生的促转移过程，没办法开发针对性的治疗药物。

约翰斯 霍普金斯大学医学院的研究人员，想找到突破口。在查阅大量相关文献之后，他们发现中性粒细胞可以通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）驱动，而且NET可以驱动肿瘤内形成。

要知道，血栓形成是可以导致局部组织坏死的。那NET介导的血管阻塞是否会驱动肿瘤坏死呢？如果可以的话，这又如何影响癌症的转移呢？

于是，这个研究的第一步，就是看中性粒细胞阻断血管，与肿瘤坏死有没有关系。

基于三阴性模型小鼠，Egeblad团队发现，NET在肿瘤坏死区域内和周围富集；在坏死区域周围的血管中，也能发现中性粒细胞和NET；而且血管内中性粒细胞的数量与周围区域缺氧情况正相关。不难看出，中性粒细胞确实可以阻断肿瘤血管内的血流，导致区域缺氧和坏死。

基于三阴性乳腺癌患者的活检样本，研究人员还发现40%的样本血管内存在NET，20%的样本存在中性粒细胞和NET高度富集的坏死区域。说明相关现象在癌症患者体内也存在。

小鼠活体实验还发现，在将癌细胞植入小鼠体内的第7天，就可以检测到NET和肿瘤坏死。

以上研究表明，在肿瘤形成的早期，中性粒细胞就顺着血管进入肿瘤，并在肿瘤血管内形成NET，阻断血流，导致肿瘤营养不足，出现坏死。

接下来，Egeblad团队研究了中性粒细胞诱导的肿瘤坏死区域有哪些特征。

围绕坏死区域的单细胞RNA测序结果显示，多个促进癌症转移的基因表达上调。简单来说，坏死周围区域上调的基因分布于与缺氧、迁移、上皮间质转化和TGF 相关的通路。值得注意的是，在分析癌症患者的相关数据之后，也得到了类似的结论。

后续研究还发现，原发肿瘤坏死会带来一个缺氧区域，这个区域里的巨噬细胞会产生TGF ，进而诱导上皮间质转化，促进癌症转移。

那诱导肿瘤坏死的中性粒细胞到底有哪些特征呢？

他们发现了一个Ly6C低表达中性粒细胞亚群。要知道，中性粒细胞一般是高表达Ly6C的，因此这一发现有些出乎Egeblad团队的意料。

与Ly6C高表达的中性粒细胞相比，Ly6C低表达的中性粒细胞核形态没有差异，也不属于未成熟亚群。不过，Ly6C低表达中性粒细胞的外渗相关通路下调。

在活体显微镜的帮助下，Egeblad团队也注意到，Ly6C高表达中性粒细胞会渗出血管、浸润组织；而Ly6C低表达中性粒细胞没有外渗。不过，Ly6C低表达中性粒细胞的趋化性没有受损。此外，Ly6C低表达中性粒细胞在血液中的半衰期为28.8小时，远远长于Ly6C高表达中性粒细胞的14.6个小时。

考虑到Ly6C低表达中性粒细胞的纤维蛋白原受体CD11c，以及能与纤维蛋白原互作的蛋白ICAM-1，均高表达。Egeblad团队测试了Ly6C低表达中性粒细胞粘附于纤维蛋白的能力。结果显示，Ly6C低表达中性粒细胞的黏附能力更强，且更能与血小板结合。

以上结果说明，Ly6C低表达中性粒细胞不会从血管外渗，而是附着于肿瘤血管中的纤维蛋白或暴露的基底膜成分，进而与血小板相互作用并形成NET，最终导致血管出现炎性血栓。

在研究的最后，Egeblad团队通过敲除NET形成的关键酶编码基因，证实NET对肿瘤坏死至关重要。而且该基因缺失小鼠的转移负担和转移灶数量显著减少，但转移灶的平均大小相似。不难看出，NET的缺失会影响癌细胞向肺部的播散或种植，但不会损害种植后的生长。

因此，靶向NET或许就可以抑制癌症的转移。

好消息是，有研究发现，已经上市的药物双硫仑，可以通过抑制NET释放治疗急性肺损伤。于是Egeblad团队测试了双硫仑预防癌症转移的效果。正如他们所料，双硫仑处理减少了肿瘤坏死，降低了乳腺癌小鼠模型的肺转移负担。

总的来说，约翰斯 霍普金斯大学医学院团队的这项研究成果表明，在肿瘤形成早期，中性粒细胞就经由血管进入肿瘤，部分特定亚群驻留在血管内，与血管中的纤维蛋白结合，并与血小板相互作用形成NET，导致瘤内血管出现炎性血栓，营造缺氧微环境，促进促癌症转移相关基因的表达，最终帮助癌症早早完成转移大业。

巧的是，早在2024年3月份，来自美国冷泉港实验室的研究人员在《癌细胞》上发表了一篇研究论文[2]，

如果将上面两个研究结合起来看的话，可以说中性粒细胞一方面通过NET在原发灶帮助癌细胞转移；另一方面利用NET在转移灶为癌细胞打造适宜微环境，帮助癌细胞在转移灶定殖。

由此看来，抑制NET的药物也能从两方面抑制癌症的转移。

期待科学家早日完成上述两个研究成果的临床转化，改善癌症患者的预后。

参考文献：

[1].Adrover, J.M., Han, X., Sun, L. et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09278-3

[2].He XY, Gao Y, Ng D, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment. Cancer Cell. 2024;42(3):474-486.e12. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.013