《自然·神经科学》：并非“吃瓜群众”！德国科学家揭示，AD早期阶段，远离Aβ斑块的小胶质细胞会进行功能升级，参与斑块清除

《自然·神经科学》：并非“吃瓜群众”！德国科学家揭示，AD早期阶段，远离Aβ斑块的小胶质细胞会进行功能升级，参与斑块清除

来源：奇点糕 2025-07-19 15:02

小胶质细胞是系统中的常驻巨噬细胞，不仅参与神经系统的发育和稳态，还在（AD）等神经退行性疾病中扮演举足轻重的角色。

其中，位于 -淀粉样蛋白斑块周围的小胶质细胞，即斑块相关小胶质细胞（PAM），长期以来被认为是神经退行性疾病病理过程中唯一具有重要生理意义的一类小胶质细胞。PAM具有显著异质性，根据其转录组特征又可分为疾病相关小胶质细胞（DAM）等亚群，参与斑块的清除。

而非斑块相关小胶质细胞（non-PAM），顾名思义，则在脑实质里位于距离斑块较远的位置，其在AD中的作用始终被忽视。近日一篇发表在《自然 神经科学》杂志上的最新论文表明，non-PAM这群小胶质细胞看似 吃瓜群众 ，实则PAM的坚实 预备军 。

德国弗赖堡大学的Marco Prinz团队发现，non-PAM是一种高度可塑且对环境刺激响应迅速的细胞群体，与PAM在转录组和染色质可及性方面存在显著差异。在AD早期阶段，non-PAM可以向斑块清除能力更高的PAM进行转换，并大量扩增。

通过对CSF1/CSF1R信号通路进行干预，能够调控non-PAM向PAM的转化，从而显著改善淀粉样斑块的病理，增强PAM的吞噬功能，限制病理的发展。

该研究提出，non-PAM与PAM之间的动态转化可能是AD中小胶质细胞功能和病理进展的关键，且CSF1R信号通路可能成为潜在的治疗靶点。

在这项研究中，研究者们利用AD小鼠模型（5 FAD），首先通过Pu.1和Iba-1双标记策略成功区分出两类具有显著空间分布差异的小胶质细胞亚群：与淀粉样斑块直接接触的斑块相关小胶质细胞（PAM），位于斑块30微米半径范围内；非斑块相关小胶质细胞（non-PAM），远离斑块分布。

定量分析显示，在AD模型小鼠中PAM数量显著扩增，而non-PAM的数量与对照组相似。通过BrdU掺入实验评估增殖能力，研究者们发现AD模型小鼠中的PAM和non-PAM都表现出高度增殖能力，而对照组小鼠的小胶质细胞增殖程度较低。

研究者们利用标记系统进一步追踪小胶质细胞的动态变化，结果显示，PAM围绕在淀粉样沉积物周围呈现克隆性扩增，且克隆数量与淀粉样斑块尺寸呈正相关，但当淀粉样斑块体积超过1000 m 时这种相关性减弱。在识别CD11c、Tmem119分别是PAM和non-PAM的特异性标志物之后，研究者们发现，PAM的力量扩张也有non-PAM的一份功劳 随着斑块体积增加，non-PAM能够转化成为PAM，并进行扩增。

这些结果表明，位于不同空间的小胶质细胞，在AD病理进展过程中没有一个 袖手旁观 。远离斑块的non-PAM在AD病变中具有高度可塑性，能够响应斑块的形成并转化为PAM，加入到清除斑块的工作当中。

他们还发现，这两种小胶质细胞对环境的应变能力确实有所不同。在AD小鼠实验中，施用脂多糖（LPS）模拟全身慢性炎症或施用（ABX）模拟肠道菌群缺失时，只有non-PAM的转录特征发生显著变化，LPS处理会诱导其炎症相关基因上调，而抗生素处理则抑制这些通路；相比之下，PAM的转录特征对这些环境刺激不敏感。

基于转录组学和表观遗传学的一系列研究进一步证明，non-PAM与PAM在基因表达和染色质可及性方面存在显著差异，non-PAM具有更高的可塑性。

这给了研究者们启发。为缓解AD进展，我们需要集结更多力量来清除A 斑块。既然PAM比较 死板 不易受到外界调节，那我们是否可以从 听劝 的non-PAM下手，调动其向PAM的转变呢？

确实可行！

在non-PAM中，CSF1受体（CSF1R）的转录水平较高且其染色质区域呈开放状态，这意味着non-PAM对CSF1介导的信号通路更敏感。于是，研究者们尝试使用CSF1来对non-PAM进行干预。

他们通过向AD小鼠注射CSF1，发现CSF1对non-PAM的性能进行了 升级 ，能够下调炎症通路并增强线粒体功能和细胞吞噬功能，促使non-PAM转换成为淀粉样斑块清除能力更强的PAM。接受CSF1治疗的AD小鼠，淀粉样斑块数量和体积得到有效降低，可溶性和不可溶性A 水平也降低。

这一发现为小胶质细胞亚群特异性治疗提供了新思路，特别是在疾病早期阶段，针对non-PAM向PAM的转化可能成为有效的干预策略，进而改善阿尔茨海默病等神经退行性疾病的病理过程。