《自然·医学》：太全面了！科学家揭秘司美格鲁肽抗肝炎、降低纤维化背后机制，可将相关蛋白质组恢复到健康状态

来源：代丝雨 2025-07-23 10:11

不愧是减肥 神药 ，我只想说，还是有点太全面了。

虽然从降糖减重起家，但近年来的多项临床试验结果显示，司美格鲁肽对代谢疾病有着非常多样的干预作用。此前发表在《新英格兰医学杂志》的一项2期临床研究结果表明[1]，司美格鲁肽能够显著改善患者的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），后续的3期临床研究更是观察到了显著的抗纤维化效果[2]。

那么司美格鲁肽对MASH的作用是如何实现的呢？是减重带来的继发影响，还是司美格鲁肽还有我们未知的信号通路？

今日，《自然 医学》杂志发表的新论文证实[3]，司美格鲁肽能够降低肝脏的纤维化和炎症相关通路表达，显著改善相关组织学标志物。对临床试验和真实世界队列的分析确定了72种司美格鲁肽和MASH相关蛋白，司美格鲁肽能够将这组蛋白恢复到健康个体中的模式。

研究者首先对前述2期临床试验的数据再次进行了分析，发现体重减轻是MASH消退的主要介导因素，能够占到总效果的69.3%；对脂肪变性的改善，体重减轻占82.8%，对肝细胞气球样变改善占71.6%，对肝纤维化改善占25.1%。

也就是说，司美格鲁肽改善肝组织学的主要机制确实是体重减轻，但确实存在之外的潜在机制。

对治疗组的蛋白质组学分析结果显示，在脂肪变性相关的12种蛋白中，PTGR1和GUSB显著低于安慰剂组，研究者认为这可能代表了治疗应答的机制性生物标志物，因此后续研究考虑使用蛋白质组学作为对MASH疗效的替代评估工具。后续实验也证实，蛋白质组学能够用于评估炎症、气球样变、纤维化等多个组织学维度。

接下来，研究者在两种MASH临床前模型中做了进一步的实验。其一是饮食诱导肥胖的MASH小鼠（DIO-MASH），其二是胆碱缺乏的L-氨基酸定义的高脂饮食小鼠（CDA-HFD），二者在代谢和纤维化特征上有明显的不同。

在这两种模型中，司美格鲁肽都能有效改善肝纤维化，与代谢特征和体重因素无关，可见司美格鲁肽具有直接的抗纤维化作用。

肝脏组织中并未检测到GLP-1受体表达，说明司美格鲁肽不直接作用于肝细胞微环境。进一步分析发现，司美格鲁肽可对循环蛋白表达产生广泛的影响，在测试的4979个蛋白中，有279种蛋白水平出现了显著的变化。

结合临床试验数据，在这些蛋白中，研究者确定了72种司美格鲁肽治疗MASH的特征蛋白，其中包括已知与炎症和气球样变有关的FCGR3B、ADIPOQ、RPN1，与纤维化有关的FCRL3等。

这一蛋白组合在哥本哈根的一个235人的真实世界队列（CoCoMASLD）中进行了验证，发现这组蛋白在MASH患者和健康人之间的确存在明确的表达差异，而司美格鲁肽可以将MASH患者特征的蛋白质组逆转向健康人靠近。

以上数据足以证实，司美格鲁肽不仅通过减重改善MASH，本身也具有直接的治疗作用，展现出了多靶点、多路径的治疗能力。此外，特征蛋白中还有一些与心疾病、肿瘤相关，提示司美格鲁肽可能具有额外的全身益处。

参考资料：

[1]Newsome, P. N. et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 384, 1113 1124 (2021).

[2]Newsome PN, et al. Phase 3 ESSENCE trial: Semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Presented at: The Liver Meeting; Nov. 15-19, 2024; San Diego (hybrid meeting).

[3]Jara, M., Norlin, J., Kj r, M.S. et al. Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03799-0