中国学者一作Nature论文：自身抗体影响癌症免疫治疗效果

来源：生物世界 2025-07-29 09:56

检查点阻断疗法，彻底改变了癌症治疗格局，在多种类型的癌症患者中显示出了强大的治疗效果。然而，一些癌症患者在治疗后肿瘤显著缩小，而另一些患者则没有获益，这背后的原因尚不完全清楚。

此外，细胞免疫在免疫检查点阻断疗法中的作用已经得到了充分证实，但抗体介导的体液免疫在其中的作用却研究不足。

2025 年 7 月 23 日，耶鲁大学医学院戴以勒博士、Fred Hutchinson癌症中心秦凯博士作为共同第一作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Humoral determinants of checkpoint immunotherapy的研究论文。

该研究系统性揭示了患者自身抗体（autoantibody，简称AAb）这类通常认为与自身免疫疾病相关的抗体，会影响或破坏癌症患者对免疫检查点阻断疗法的响应。这一发现有望解开当代肿瘤学研究中最令人困惑的谜团之一 为何检查点阻断疗法对某些患者有效，而对其他患者无效。这一发现也为改善癌症免疫治疗效果提供了新靶点和新思路。

在这项最新研究中，研究团队利用他们之前开发的快速细胞外抗原分析（REAP）方法绘制了 374 名接受免疫检查点阻断疗法（抗 PD-1/CTLA4 单抗）治疗的癌症患者和 131 名健康对照参与者体内的靶向 6172 种细胞外和分泌蛋白（外泌蛋白组）的自身抗体反应图谱。

总体来说，接受免疫检查点阻断疗法的癌症患者体内存在多种自身免疫反应，其水平高于对照组个体，但治疗期间变化不大。接受免疫检查点阻断疗法的患者自身抗体（autoantibody，简称AAb）特征显著区别于健康个体。

尽管特定自身抗体与免疫相关不良事件的关联较少，但该研究检测到许多个体自身抗体与治疗反应的比值比发生了显著变化。这些包括靶向免疫调节蛋白（例如细胞因子、生长因子和免疫受体）以及肿瘤表面蛋白的自身抗体。对几种自身抗体反应的功能评估表明，它们可中和其靶蛋白的活性，这些靶蛋白包括 I 型干扰素（IFN-I）、IL-6、OSM、TL1A以及 BMPR1A 和 BMPR2。在临床前小鼠肿瘤模型中模拟靶向IFN-I和 TL1A 的自身抗体的影响，结果发现，免疫检查点阻断的疗效得到增强，这与它们在患者身上的作用一致。

该研究的关键发现：

癌症患者的 自身抗体反应组 极为多样，该研究中检测到了约 3000 种独特的自身抗体反应，显然尚未达到饱和状态。

携带抗干扰素抗体的患者对治疗响应的概率高出 40 倍。这与感染的情况截然相反，在新冠病毒感染中，同样的抗体会使死亡率增加 20-200 倍。

新发现：抗 TL1A 抗体通过防止肿瘤微环境中的 T 细胞凋亡来增强治疗效果。

警示：10% 的无应答者体内存在抗 BMP 受体抗体，揭示了此前未知的治疗成功障碍。

这些发现表明，靶向外泌蛋白组（exoproteome）的自身抗体（AAb）可改变癌症患者对免疫检查点阻断疗法的响应，这也提示我们，可以利用这一点优化癌症免疫治疗，例如设计出模拟有益自身抗体或中和有害自身抗体的药物，从而帮助改善接受免疫治疗患者的治疗效果。