肝癌代谢免疫双靶点被拿下！Hepatology揭示SOAT1调控新机制，联合PD-1疗法协同抗瘤

来源：100医药网 2025-10-23 14:27

治疗一直是临床难题 传统方案常因肿瘤进展快、分子异质性高收效甚微，找到能同时针对肿瘤代谢和逃逸的靶点，成了突破治疗瓶颈的关键。近日，Hepatology刊登了香港大学团队的最新研究Targeting sterol O-acyltransferase 1 rewires fatty acid metabolism and uncovers immune vulnerability in hepatocellular carcinoma，他们聚焦酰基转移酶1（SOAT1），发现这个蛋白不仅是肝癌的代谢脆弱点，还能调控微环境，为肝癌治疗带来 双管齐下 的新策略。

团队先通过三层筛选锁定SOAT1：从肝系中筛选影响细胞存活的代谢靶点，到患者来源类器官中验证疗效，再通过单核细胞迁移实验评估对免疫的影响，最终确定SOAT1是核心靶点。临床数据给出了明确信号：肝癌组织中SOAT1表达显著高于正常肝组织，SOAT2则无明显变化；SOAT1表达越高，患者越容易出现静脉侵犯、肿瘤进展到晚期，总体生存期也更短；约20%肝癌患者存在SOAT1基因拷贝数改变，且这与mRNA表达升高直接相关，充分证明SOAT1是肝癌的 致癌关键因子 。

为验证SOAT1的功能，团队做了一系列实验：用基因手段敲低SOAT1，或用SOAT1抑制剂阿伐西米布处理，肝癌细胞增殖速度明显减慢，患者来源类器官的生长也被显著抑制。在小鼠模型中效果更直观：SOAT1敲低后，原位移植瘤的体积缩小、肺转移减少；若将野生型SOAT1重新导入细胞，肿瘤增殖能力能恢复，但导入催化失活的SOAT1突变体则无效，这说明SOAT1的促癌作用依赖其正常催化活性，特异性极强。

从机制上看，SOAT1被抑制后带来的变化远超胆固醇代谢范畴。它会导致长链脂肪酸（尤其是C16:0、C18:0和C18:1）在细胞内堆积，引发脂质毒性；同时活性氧生成增多，内质网陷入应激状态。这些代谢紊乱会进一步激活NF- B信号通路，促使CXCL16、CXCL12、CX3CL1等促炎细胞因子，以及ICAM-1等黏附分子大量产生，而这些分子能像 导航信号 一样，引导CD11c+抗原呈递细胞和细胞毒性CD8+T细胞浸润到肿瘤内部。

图1. 胆固醇酰基转移酶1（SOAT1）在肝中高表达

图2. 胆固醇酰基转移酶1（SOAT1）对的发生和恶性程度至关重要

图3. 靶向胆固醇酰基转移酶1（SOAT1）可重编程脂质代谢

免疫层面的改变更具治疗意义：SOAT1被抑制后，免疫细胞不再只停留在肿瘤边缘，而是能弥散性浸润到肿瘤内部。流式细胞术和免疫荧光结果显示，肿瘤内CD11c+细胞数量显著增加，且这些细胞会与MHCⅠ类、MHCⅡ类分子共定位，增强抗原呈递能力；体外共培养实验也证实，SOAT1抑制能促进单核细胞迁移、提升CD11c表达，还能增强CD8+T细胞的杀伤能力，减少PD1阳性的耗竭型CD8+T细胞比例。

图4. 胆固醇酰基转移酶1（SOAT1）调控肿瘤-免疫相互作用

最让人期待的是联合治疗效果。团队在肝癌小鼠模型中，将阿伐西米布与抗PD-1抗体联合使用，发现其抑瘤效果远超单一治疗：肿瘤体积缩小更明显，肿瘤负荷显著降低。这是因为SOAT1抑制先改善了肿瘤免疫微环境，让原本 免疫冷区 的肿瘤变成 免疫热区 ，再配合PD-1抑制剂解除免疫抑制，两者形成协同效应。

图5. 敲低胆固醇酰基转移酶1（SOAT1）可增强CD8+T细胞毒性并与抗PD-1免疫治疗协同作用于肝细胞癌

这项研究的意义不仅在于发现SOAT1这个双功能靶点，还为老药新用提供了有力依据 阿伐西米原本用于抗动脉粥样硬化，现在被证实可靶向SOAT1治疗肝癌，大幅缩短了临床转化周期。对肝癌患者来说，未来 SOAT1抑制剂+PD-1抑制剂 的组合，或许能同时解决肿瘤代谢依赖和免疫逃逸两大难题，为突破肝癌治疗耐药、改善患者预后提供新希望。随着后续临床研究的推进，这个基于SOAT1的双靶向策略，有望成为肝癌治疗的重要方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Ma H, Zhang VX, Tsui YM, et al. Targeting sterol O-acyltransferase 1 rewires fatty acid metabolism and uncovers immune vulnerability in hepatocellular carcinoma.Hepatology. Published online October 9, 2025. doi:10.1097/HEP.0000000000001561