Nature：李子海团队揭开T细胞耗竭的根本机制——蛋白错误折叠引起的毒性应激反应，为新一代癌症免疫疗法指明方向

Nature：李子海团队揭开T细胞耗竭的根本机制——蛋白错误折叠引起的毒性应激反应，为新一代癌症免疫疗法指明方向

来源：生物世界 2025-10-04 10:05

T 细胞耗竭（T cell exhaustion）是一种功能减退状态，其特征为效应功能减弱以及抑制性受体表达增加，这种状态由持续的抗原暴露和不利的微环境所导致。在癌症中观察到耗竭T 细胞（Tex）无法清除恶性细胞，这也是癌症患者对疗法产生抗性的关键机制。

该耗竭程序产生异质性的 Tex 细胞群，其中祖细胞耗竭 T 细胞（Tprog）细胞保留了干性和自我更新能力，能够对免疫检查点阻断（ICB）疗法作出响应，并分化为具有细胞溶解能力的中间耗竭 T 细胞（Tint）。相反，终末耗竭 T 细胞（Ttex）细胞会随着时间的推移而累积，并且对免疫检查点阻断疗法响应不佳。

此外，T 细胞耗竭还限制了 细胞疗法对实体瘤的治疗效果。因此，更好地理解 T 细胞耗竭，对于克服当前癌症免疫疗法的局限性至关重要。

2025 年 10 月 1 日，俄亥俄州立大学李子海教授团队（王怡为第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion的研究论文。

该研究首次发现，大量错误折叠蛋白质堆积引发的非经典蛋白毒性应激反应（Proteotoxic Stress Response，PSR）是驱动T 细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，研究团队将其命名为为Tex-PSR（T 细胞耗竭特异性蛋白质毒性应激反应）。

尽管转录组学分析为 T 细胞耗竭（Tex）细胞生物学提供了见解，但在不同生物体中，mRNA 丰度并不总是蛋白质表达水平的可靠替代指标。之前的研究表明，无论功能状态如何，T 细胞中 mRNA 与蛋白质的相关性都很差，并且转录后调控在 T 细胞分化和功能中具有重要意义。在此背景下，绘制 Tex 细胞的高分辨率蛋白质组图谱将很有价值。

在这项最新研究中，研究团队定义了不同条件下 Tex 细胞的蛋白质组全景图谱，包括体外耗竭模型、小鼠体内慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染以及结肠肿瘤和膀胱肿瘤小鼠模型。研究团队证明了，在特定通路中，mRNA 转录水平和蛋白质水平之间存在不一致。

该研究进一步定义了一种名为 Tex-PSR 的独特细胞反应，即T 细胞耗竭特异性蛋白质毒性应激反应。这是一种发生在耗竭 T 细胞（Tex）内部的应激反应，源于细胞内产生了大量错误折叠或受损的蛋白质，导致了 蛋白质毒性 （Proteotoxicity）。

Tex-PSR的主要特征包括

整体蛋白质合成增加：与经典的未折叠蛋白反应（UPR）通常会抑制蛋白合成以减轻应激压力不同，Tex-PSR 的一个显著特征是全局蛋白合成速率异常升高；

特异性分子伴侣激活：细胞试图应对这些错误折叠的蛋白质，于是选择性地上调了分子伴侣蛋白（特别是gp96和BiP）。这些伴侣蛋白努力帮助蛋白质正确折叠，但显然无法应对；

蛋白质聚集体积累：尽管有伴侣蛋白的帮助，过多的错误折叠蛋白仍然超出了细胞的清理能力，导致细胞内形成不溶性的蛋白质聚集体，这会进一步破坏细胞功能。

由持续 AKT 信号驱动：这一系列事件的核心驱动因素是AKT 信号通路的持续激活。AKT 是促进细胞生长、增殖和代谢的关键通路，它的过度活跃可能导致了蛋白合成的 失控 。

研究团队进一步发现，仅通过向正常的效应 T 细胞（Teff）中引入错误折叠的蛋白质，就足以直接诱导它们转变为耗竭 T 细胞（Tex）。这证明了蛋白质毒性应激反应（PSR）与 T 细胞耗竭之间不仅仅是相关性，而是因果关系 蛋白质稳态的失调本身就是导致 T 细胞耗竭的一个根本原因。

该研究还发现，这种 Tex-PSR 特征同样存在于人类癌症患者的耗竭 T 细胞（Tex）中，且与临床免疫治疗响应不良有关，证明了该发现具有重要的临床应用价值。

Tex-PSR 作为 CD8+ T 细胞耗竭的机制驱动因素

这项研究为开发下一代免疫疗法开辟了全新方向 除了靶向细胞表面的 PD-1/PD-L1，或许还可以靶向细胞内部的 Tex-PSR 通路（例如，抑制 AKT、调控分子伴侣、清除蛋白聚集体），从而从根本上恢复 T 细胞活力，逆转耗竭，提高癌症免疫治疗的疗效。