《自然·免疫学》：刷新认知！拿下今年诺奖的调节性T细胞最新进展，有望为癌症带来新疗法

今年的诺贝尔生理学或医学奖爆冷。

估计没有人猜到，

在发现调节性T细胞的过程中，有一个叫Foxp3的基因非常重要，它编码一个转录因子，是调节性T细胞谱系特异性的身份象征。可以简单的理解为，没有Foxp3这个转录因子，就没有调节性T细胞。

转录因子Foxp3对调节性T细胞的重要性可见一斑。一直以来，大量研究认为，在调节性T细胞的整个生命过程中，转录因子Foxp3的持续存在，是调节性T细胞维持身份和功能关键。而Foxp3的缺失会导致转录程序、表观遗传状态与代谢网络的全面失调，调节性T细胞也会失去抑制能力，并可能转化为促炎性细胞。

今天，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Wei Hu和Alexander Y. Rudensky，以及普林斯顿大学Yuri Pritykin，联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Immunology上发表了一篇重要研究论文[1]，可能要刷新上述认知了。

他们基于一项新型诱导蛋白降解的化学遗传学系统证实，转录因子Foxp3虽然对于新生调节性T细胞建立转录和功能程序不可或缺，但对于成熟的处于稳定状态的调节性T细胞而言，Foxp3的缺失仅导致极小的功能和转录变化。显然，这一发现会刷新 Foxp3基因需持续表达 的传统认知。

此外，研究人员还发现，在严重炎症条件下（肿瘤），调节性T细胞就对转录因子Foxp3的缺失非常敏感。在肿瘤存在的条件下，诱导转录因子Foxp3降解，会带来强烈的缩瘤作用，且副作用极小。

为了探索转录因子Foxp3在不同时间、不同环境对调节性T细胞功能维持的重要性，研究人员构建了一种新型化学遗传小鼠模型，能够在体内实现药物诱导的Foxp3蛋白快速降解。

基于这个模型，他们发现，对于成年小鼠而言，转录因子Foxp3对于预防自身免疫性疾病基本上是不必要的。要知道，科学家之所以能发现调节性T细胞，Foxp3基因缺失相关自身免疫疾病 IPEX功不可没。

然而，这个研究却发现，在成年小鼠体内，转录因子Foxp3缺失（持续降解4周）并没有导致自身免疫疾病；但清除调节性T细胞会导致大部分小鼠在2-3周死于自身免疫疾病。值得注意的是，研究人员还发现，完全降解Foxp3也没有影响已分化调节性T细胞的免疫抑制功能。简而言之，Foxp3对于已分化调节性T细胞抑制功能的维持，基本上是可有可无的。

后续的转录组分析显示，对于成熟的调节性T细胞而言，Foxp3缺失对转录和功能的影响微乎其微，受影响的主要是富含Foxp3结合位点的一小簇基因。正是这些下游基因通过信号级联放大，驱动力调节性T细胞的成熟。此外，Foxp3诱导的调节性T细胞成熟，并不是一蹴而就的，而是需要大约2周左右才能完成。

既然转录因子Foxp3对成熟调节性T细胞的功能维持不是必需的，那它对调节性T细胞分化和外周成熟是否至关重要呢？答案是肯定的。与之前的研究类似，Rudensky等人也发现，在调节性T细胞成熟过程中，对于刚刚形成的调节性T细胞而言，持续的Foxp3表达是建立稳定的基因调控网络和功能所必需的。

在研究的最后，研究人员探索了不同环境条件下，转录因子Foxp3与调节性T细胞功能之间的关系。研究结果表明，在增殖和严重炎症条件下，调节性T细胞的转录组对Foxp3缺失非常敏感。肿瘤微环境是一个高炎症环境，调节性T细胞在肿瘤内的增殖能力也显著增强，因此肿瘤微环境中的调节性T细胞对Foxp3缺失异常敏感。

从这个研究来看，降解荷瘤小鼠调节性T细胞的Foxp3，会导致肿瘤停止生长并迅速萎缩，肿瘤内的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞表现出增强的效应功能。尤其值得注意的是，在患癌小鼠中进行泛调节性T细胞消除带来的严重不良反应，在Foxp3降解小鼠体内完全不存在（调节性T细胞的肿瘤选择性功能失活）。

总的来说，纪念斯隆-凯特琳癌症中心和普林斯顿大学研究人员的这项研究成果，刷新了我们对调节性T细胞发育和功能的认知。虽然Foxp3编码基因的遗传性缺失会导致调节性T细胞功能性发育完全停滞，但是对于已分化成熟的调节性T细胞而言，哪怕Foxp3被降解，调节性T细胞的免疫抑制功能仍能稳定持久存在。

这也发现的重要意义至少有三。首先，修正了 调节性T细胞的身份维持需要Foxp3持续表达 这一传统认知，说明调节性T细胞对Foxp3的依赖性会随着时间和环境的变化而变化；其二，支持Foxp3通过 接力/分级 模式影响调节性T细胞的功能；其三，为靶向调节性T细胞的癌症免疫疗法指出了新方向。