《自然·代谢》：宣武医院团队发现，小胶质细胞胆固醇代谢重编程是慢性神经炎症和大脑损伤的关键！

《自然·代谢》：宣武医院团队发现，小胶质细胞胆固醇代谢重编程是慢性神经炎症和大脑损伤的关键！

来源：奇点糕 2025-10-10 16:15

由于急性发作时的治疗窗口窄，仅限于发作后4.5小时内，许多患者都来不及接受及时的药物溶栓治疗。相比之下，进入慢性期后，潜在的治疗窗口更广，这同样是促进晚期康复和减少卒中相关残疾和复发的关键时期，此阶段的神经修复十分重要。

小胶质细胞作为系统的主要驻留细胞，在缺血性卒中慢性期存在持续数周至数月的异常激活，主要集中在梗塞周围区域。阐明慢性激活的小胶质细胞的作用，并确定能够减轻其慢性激活的靶点，可能会减少卒中相关残疾和复发。

在最近的《自然 代谢》杂志上，北京首都医科大学宣武医院的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，缺血性损伤会诱导持续的小胶质细胞激活和慢性炎症，导致小胶质细胞的积累和代谢重编程。胆固醇24-羟化酶CYP46A1的激活可以减少小胶质细胞的胆固醇负荷，促进白质修复和功能恢复。

这为我们了解驱动缺血性卒中相关慢性炎症的关键因素提供了新的见解，以及针对小胶质细胞胆固醇代谢的潜在新治疗策略，有望帮助减轻长期脑损伤、促进神经修复、改善预后。

在这项研究中，研究人员首先构建了缺血性卒中的小鼠模型，然后在不同时间点对脑组织样本进行分析。在急性期时，小胶质细胞被迅速激活，炎症因子的表达显著升高，参与清除细胞和启动免疫反应。进入慢性期后，炎症因子水平相比急性期有所下降，但小胶质细胞仍呈激活表型。

在慢性期，使用CSF1R抑制剂PLX5622选择性清除小胶质细胞后，小鼠的协调性、步态障碍和认知功能改善。大脑MRI显示，大脑病灶体积缩小，白质修复增强，髓鞘碱性蛋白（MBP）损失减少，小鼠的神经功能受损减轻。

在缺血性损伤区域，研究人员检测到了泡沫细胞样结构的持续存在，这是各种病理背景下吞噬细胞中脂质大量积累的标志。这些泡沫细胞原本的身份主要是小胶质细胞，在急性期时，小胶质细胞中脂滴很少，而到了慢性期时开始大量积累。

胆固醇代谢分析显示，这些小胶质细胞中胆固醇酯代谢活跃，游离胆固醇显著增加，胆固醇结晶也增加，这是游离胆固醇超出溶解极限时沉淀的形式。转录组分析也显示出胆固醇代谢相关基因的富集，胆固醇外排基因上调，胆固醇摄取和氧化代谢基因也在第90天时显著上调。而在使用PLX5622清除小胶质细胞后，脂质转移增加，脑组织中的脂质负荷减轻。

研究人员对鉴定出的卒中相关泡沫样小胶质细胞进行了差异化基因表达分析，它们的炎症因子和胆固醇代谢调控因子表达均有显著变化，对激活时间轨迹的分析则发现，胆固醇代谢相关基因在炎症因子表达增加前就增加，表明在慢性期，是胆固醇积累诱发了促炎表型。

基于这些发现，研究人员尝试直接将胆固醇结晶注射到了小鼠的脑实质中，观察到了小胶质细胞在注射胆固醇晶体后第14天开始的持续激活，炎症因子水平更加，以及MBP损失，象征了白质修复受损。

CYP46A1（细胞色素P450 46A1）是一种大脑特异性胆固醇24-羟化酶，负责大脑中大部分的胆固醇清除。研究人员猜测它或许能够帮助清除过量的胆固醇，促进神经修复。

如他们所料，小胶质细胞特异性Cyp46a1过表达的小鼠塞组织减少，髓鞘完整性得到改善，协调性、步态障碍和认知功能也随之改善，小胶质细胞中脂滴积累和炎症因子显著减少。

抗HIV药物依非韦伦已知能够激活CYP46A1，因此，研究人员也尝试使用它治疗了缺血性卒中小鼠。

在急性期，依非韦伦与生理盐水相比没有显著的疗效，但随着时间的推移，在28天之后开始出现运动行为方面的显著改善，认知功能也有所提高，74天后的MRI显示出梗塞体积的减小，染色和电镜扫描显示出髓鞘密度增加，髓鞘修复增强，另外，小胶质细胞中的脂滴积累和炎症因子减少。

综上所述，研究表明，缺血性卒中会诱导长时间的小胶质细胞激活，其特征是胆固醇代谢重编程和卒中相关泡沫样小胶质细胞的形成。这些富含脂质的小胶质细胞表现出持续的炎症，导致慢性神经炎症和白质修复受损。以CYP46A1为靶点的激活治疗可以消除小胶质细胞的脂质积累和促炎作用，改善卒中相关大脑损伤，为缺血性卒中慢性期的治疗提供了新的可能。

参考文献：

[1] Zhao, Q., Li, J., Feng, J. et al. Cholesterol metabolic reprogramming mediates microglia-induced chronic neuroinflammation and hinders neurorestoration following stroke. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01379-7