《癌细胞》：未曾设想的道路！科学家发现，肿瘤浸润细菌通过挤占肿瘤细胞的空间，破坏癌症上皮细胞相互作用，诱导细胞周期停滞对化疗耐药

《癌细胞》：未曾设想的道路！科学家发现，肿瘤浸润细菌通过挤占肿瘤细胞的空间，破坏癌症上皮细胞相互作用，诱导细胞周期停滞对化疗耐药

来源：奇点糕 2025-10-19 09:01

长期以来，科学家们逐渐认识到，肿瘤内部并非无菌环境。尤其在和口腔鳞癌等黏膜相关肿瘤中，细菌的存在已成为肿瘤微环境中不可忽视的一部分。

传统观点认为，肿瘤内的细菌多存在于细胞内，并通过内部作用促进肿瘤发展。但在这项发表于Cancer Cell的最新研究中，美国得克萨斯大学安德森癌症中心的Susan Bullman等人提出了一个颠覆性的发现 细菌可以通过挤占的物理空间，迫使肿瘤细胞进入类似冬眠状态，安然度过治疗带来的生存寒冬。

这项研究表明，在高细菌负荷的肿瘤区域，细菌主要存在于细胞外，并通过破坏肿瘤细胞间的连接，诱导细胞周期停滞和表型改变，进而导致化疗抵抗。这项研究不仅揭示了细菌在肿瘤空间分布上的新特征，更首次阐明了细胞外细菌通过物理性干扰上皮细胞接触，驱动肿瘤细胞进入休眠状态的全新机制。

论文首页截图

说起细菌对肿瘤的影响，下意识想到的就是细菌产生了某些代谢废品，然后通过种种通路调节肿瘤细胞或细胞的生存。而这回细菌和肿瘤细胞之间又玩起了新套路。

为探索肿瘤浸润细菌在肿瘤进展中扮演的角色，研究者从临床样本入手，结合多重免疫组化与RNAscope空间成像技术，对人口腔鳞癌和结直肠癌组织进行了高分辨率分析。

他们观察到，细菌并非随机分布，而是形成局部高密度的 微灶 。在这些区域，细菌大部分存在于细胞之外，填充在肿瘤细胞间隙中。与此相伴的，是这些区域肿瘤细胞结构的显著改变，显示出低密度和较差的增殖能力，细胞核之间的距离明显增大，呈现出一种散布的排列，而非典型的紧密排列。这强烈提示细菌的存在与肿瘤组织结构的破坏存在关联。

在进一步的小鼠模型实验中，研究者们将目光聚集在具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）身上，因其已被多项研究证实与肿瘤进展、化疗抵抗和不良预后相关，而且有证据表明具核梭杆菌可以通过血液从口腔传播到其他部位。他们从结直肠癌患者的肿瘤样本中分离出具核梭杆菌，并给小鼠，结果观察到与人类肿瘤高度一致的结果，证实这一空间特征确实是由细菌主动引起。

细菌如何重塑其所在的肿瘤微环境呢？

通过体外共培养体系与活细胞成像，研究人员直观地看到，具核梭杆菌并未大量侵入细胞，而是 挤 入细胞之间，聚集于肿瘤细胞连接处，通过物理性占位，迫使相邻肿瘤细胞彼此分离，破坏了上皮的完整性。这种物理性干扰在三维培养的肿瘤球体中同样明显，导致球体结构变得松散和不规则。

这种非常 霸道 的物理性强制分离，非但没有扼杀肿瘤细胞，反而让肿瘤细胞开启了 冬眠 模式。

具体来看，肿瘤细胞被高浓度具核梭杆菌 挤 散后，会大量停滞在G0-G1期，即进入了细胞周期暂停的静息状态，不再分裂，开始休眠。

而静息的肿瘤细胞对靶向增殖的化疗药物具有天然的抵抗性。果然，当研究团队用5-处理这些曾被细菌 感染 过的肿瘤细胞时，发现它们在药物撤除后生存和恢复能力更强。这意味着，细菌通过物理占位诱导的休眠状态，实际上为肿瘤细胞提供了一个免受化疗药物攻击的保护期。

为了将实验结论推向临床，研究者回顾性分析了一个包含92名结直肠癌患者的队列。结果显示，与治疗敏感者相比，那些对术前新辅助治疗反应不佳的患者，其肿瘤组织中具核梭杆菌的载量显著更高。

当利用空间单细胞转录组学技术分析患者肿瘤样本时，研究者们得以对这些肿瘤细胞的表型进行描述。他们发现，在细菌富集的特定微环境区域内，肿瘤细胞与细胞周期、转录翻译相关的功能几乎停滞，从分子层面证实了其深度静息状态。

更引人注目的是，这些静息细胞同时大幅下调了抗原呈递机制的关键分子以及黏附分子，暗示这些细胞可能具有较强的侵袭性，而且还可能躲避免疫系统的监视。另外，紧邻细菌区域的肿瘤细胞即便未被细菌直接附着，也能够获得更强的侵袭性特征，这表明细菌的破坏性影响具有明显的辐射效应。

本研究从一个独特的视角，揭示了肿瘤微环境中细菌的物理作用。具核梭杆菌通过改变肿瘤微环境中细胞的排列和接触方式，直接引发的停滞，进而影响肿瘤的增殖和化疗反应。这一发现为我们提供了一个全新的靶点，即细菌在肿瘤微环境中的物理干扰。未来，针对细菌物理层面的干扰，可能成为癌症治疗的新策略，尤其是在解决化疗耐药性和提高治疗效果方面。