Nature：“肠道英雄菌”如何让癌症免疫治疗更有效？

来源：100医药网 2025-07-17 16:10

在癌症治疗的战场上，疗法正逐渐成为改变游戏规则的关键力量，近年来，免疫检查点抑制剂（如针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体）已成为许多癌症类型的标准治疗方案，其能显著提高患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，尽管这些疗法取得了巨大成功，但仍有相当一部分患者对免疫治疗无反应，这促使科学家们不断探索新的方法来增强免疫疗法的效果。

令人意外的是，答案可能就藏在我们自己的肠道中 肠道微生物群，这个由数以万亿计的细菌、真菌和病毒组成的复杂生态系统，正在被越来越多的研究证实与免疫治疗的疗效密切相关。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration 的研究报告中，来自日本国立癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种名为YB328（穆氏人肠微菌，Hominenteromicrobium mulieris）的肠道细菌，其或有望成为增强免疫检查点抑制剂疗效的秘密武器。

研究者表示，诸如瘤胃球菌属（Ruminococcus spp）和普雷沃氏菌科细菌（Prevotellaceae spp）等一些特定肠道细菌已被证明与免疫检查点抑制剂的疗效相关，而其它一些菌群则可能与较短的无进展生存期有关，这些微生物或会通过多种机制影响免疫治疗的效果，包括刺激巨噬细胞和单核细胞、微生物抗原与肿瘤抗原之间的抗原模拟，以及微生物代谢产物直接激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞。然而目前能预测患者对免疫治疗反应的生物标志物仍然稀缺，这就限制了免疫治疗的广泛应用。

在这项研究中，研究人员从50名日本患者的粪便样本中分离出了名为YB328的肠道菌群，这些患者包括15名非小细胞患者和35名患者，其都接受了PD-1免疫检查点抑制剂治疗，通过对粪便样本进行16S rRNA基因扩增子测序，研究人员发现，与非应答者相比，应答者的肠道中富含Ruminococcaceae科细菌（瘤胃菌科细菌），并且与更长的无进展生存期相关。

YB328的定植或能恢复抗PD-1疗法的应答性

随后，研究人员进一步从应答者的粪便中分离出了YB328菌株，并通过宏基因组测序和物种水平定量分析确认了其在应答者中的高丰度。在无菌小鼠和经处理的小鼠中，研究人员通过粪菌移植（FMT）引入YB328并观察发现，当这些小鼠在接受抗PD-1单克隆抗体治疗后，其机体的肿瘤生长得到了显著抑制。更令人兴奋的是，YB328能激活肿瘤特异性的CD8+ T细胞，这一过程是通过刺激CD103+ CD11b 经典树突状细胞（cDCs）实现的；这些树突状细胞在肠道中被激活后会迁移到肿瘤微环境中，并与肿瘤特异性的CD8+ T细胞长时间接触从而促进PD-1的表达，进而就会增强免疫治疗的效果。

这项研究的亮点在于，其不仅揭示了YB328这种 英雄菌 在增强免疫治疗效果中的关键作用，还为未来的治疗策略提供了新的思路。研究人员指出，YB328能促进CD103+ CD11b cDCs的成熟和迁移从而增加对多种肿瘤抗原反应的CD8+ T细胞数量。此外，YB328还能显著提高树突状细胞表面的CD86、CD80、MHC I类分子等共刺激标志物的表达，并进一步增强CD8+ T细胞对肿瘤抗原的反应性。

值得注意的是，研究人员还发现，另一种名为P. vulgatus细菌与较短的无进展生存期相关，并且在小鼠模型中能减少PD-1+ CD8+ T细胞的积累；这就表明，肠道微生物群中不同细菌的平衡或会对免疫治疗的效果产生重大影响。综上，这项研究为癌症免疫治疗领域带来了新的曙光，但也提出了新的挑战；首先，如何准确检测和筛选出携带YB328的患者将是未来研究的重要方向；其次，如何通过调节肠道微生物群来增强免疫治疗的效果也需要进一步探索；虽然YB328在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤效果，但在人类患者中的应用仍需谨慎验证。（100yiyao.com）

参考文献：

Lin, N.YT., Fukuoka, S., Koyama, S.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09249-8