复旦大学科研新发现：胃癌标志物身兼两职，助力精准医疗

来源：转化医学网 2025-08-18 15:58

【导读】癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的关键成分，驱动胃癌（GC）进展和耐药性。

近日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为 Exosomal CCT6A Secreted by Cancer-Associated Fibroblasts Interacts with -Catenin to Enhance Chemoresistance and Tumorigenesis in Gastric Cancer ，本研究中，研究人员确认CCT6A 为一种源自癌相关成纤维细胞（CAF）的因子，其高表达与胃癌（GC）进展呈正相关，并在干性、化疗耐药性和葡萄糖代谢中发挥关键的调节作用。在 CAF 与癌细胞的共培养系统中，发现 CCT6A 主要通过外泌体运输从 CAF 转移到肿瘤细胞，从而增强干性、化疗耐药性和糖酵解。综上所述，这些发现不仅揭示了 CAF 分泌的 CCT6A 在协调胃癌干性、化疗耐药性和代谢重编程中的关键中介作用，还强调了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的双重用途。

研究背景

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，每年新增病例超过 100 万例，死亡人数约 77 万。中国胃癌的发病率和死亡率尤其高。尽管多模式疗法有所进步，但化疗仍是局部晚期和转移性胃癌的主要治疗手段。然而，化疗耐药性的发展严重限制了治疗效果，这迫切需要：1）阐明耐药机制，2）确定预测性生物标志物，3）开发克服治疗耐药性的策略。解决这些挑战能够实现耐药肿瘤的早期检测，指导及时干预以预防复发，并揭示新的治疗靶点以改善患者预后。

CAF 衍生的外泌体 CCT6A 通过激活 -连环蛋白/DDIT4-TXNIP 轴增强胃癌的干性、化疗耐药性和糖酵解

研究人员研究了癌相关成纤维细胞（CAF）来源的外泌体 CCT6A 是否调节胃癌细胞的干细胞特性、化疗耐药性和糖酵解。在体外功能实验之前，用来自过表达或敲低 CCT6A 的 CAF 的 CAF 外泌体处理 HGC-27 和 MKN-45 细胞，以及相应的对照组。球体形成实验表明，过表达 CCT6A 的 CAF 外泌体增强了胃癌细胞的自我更新能力，而敲低 CCT6A 的 CAF 外泌体则抑制了这种能力。此外，与过表达 CCT6A 的 CAF 外泌体共孵育的癌细胞在顺铂处理后表现出较低的细胞凋亡率，而用敲低 CCT6A 的 CAF 外泌体处理的细胞则显示出显著增加的细胞凋亡率。

代谢谱分析进一步表明，过表达 CCT6A 的 CAFEXOs 促进了胃癌细胞的糖酵解和氧化磷酸化。此外，使用 Wnt/ -连环蛋白信号抑制剂 XAV939 处理显著抑制了 CCT6A+ CAF 处理的胃癌细胞的干性、化疗耐药性和葡萄糖代谢。综上所述，这些结果表明 CCT6A 至少部分通过激活 -连环蛋白/DDIT4-TXNIP 轴促进胃癌细胞的恶性程度。

为了进一步评估在 CCT6A 敲低的癌相关成纤维细胞（CAFs）中靶向 Wnt/ -连环蛋白/c-Myc 信号通路的治疗潜力，研究人员将小鼠移植了对照组或 CCT6A 敲低的 MKN-45 细胞。从胃癌组织建立的患者来源类器官（PDO）模型证实，CCT6A 敲低抑制了 PDO 的形成。对移植瘤和 PDO 组织进行免疫组化分析进一步支持了 CAF 衍生的外泌体 CCT6A 在肿瘤进展中的作用，表现为 Ki-67 表达降低以及通过 -连环蛋白/c-Myc 轴调节的 DDIT4 和 TXNIP 表达增加。这些发现凸显了靶向 CCT6A/ -连环蛋白/c-Myc 轴的关键成分在调节胃癌生物学中的关键作用，并为胃癌治疗提供了潜在的治疗见解。

-连环蛋白/c-Myc 轴的抑制与 CCT6A 基因敲除协同作用，可抑制异种移植和类器官模型中的肿瘤生长

研究结论

本研究结果不仅为胃癌进展的分子基础提供了新的见解，还强调了癌相关成纤维细胞来源的外泌体 CCT6A 在重编程肿瘤微环境中的关键作用。此外，CCT6A 被发现是化疗耐药性和代谢重编程的调节因子，这使其成为胃癌诊断的有前景的生物标志物和潜在的治疗靶点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506674