Cell：“冰桶挑战”的回响——当“基因神药”抵达大脑，为何ALS的恶魔仍在狂欢？

大约十年前，一场名为 冰桶挑战 (Ice Bucket Challenge)的活动席卷全球，它以一种独特而冰冷的方式，让一个罕见的疾病 肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)，也就是我们常说的 渐冻症 ，走入了公众的视野。这是一种残酷的神经退行性疾病，它会逐渐剥夺患者的运动能力，将鲜活的灵魂禁锢在日渐僵硬的躯体中。面对这个医学难题，全球的研究人员一直在不懈地探索治疗方法，其中，针对疾病根源的基因疗法无疑是最令人期待的曙光之一。

在所有ALS病例中，一个名为C9orf72的基因突变是最常见的遗传原因。这个突变的特点是在基因的非编码区出现了一段 GGGGCC 六核苷酸序列的异常重复扩增。这些多余的、如同 口吃 般的遗传密码，会转录出有毒的RNA，并进一步被翻译成有毒的二肽重复蛋白(Dipeptide Repeat Proteins, DPRs)。它们像幽灵一样在神经元中肆虐，扰乱细胞的正常功能，最终导致运动神经元的死亡。

针对这一明确的 病根 ，一种名为反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide, ASO)的疗法应运而生。它的原理就像是为这段错误的基因序列量身定做的 导弹 。其中一款名为BIIB078(通用名 tadnersen)的ASO药物，被设计用来专门识别并摧毁携带 GGGGCC 重复序列的信使RNA(mRNA)，从而从源头上阻止有毒蛋白的产生。在临床前的动物实验中，它展现了巨大的潜力，点燃了无数患者和家属的希望。然而，在真实世界的人体临床试验中，这款被寄予厚望的药物却未能改善患者的临床症状，最终因缺乏疗效而宣告终止。

一个充满希望的疗法为何会折戟沉沙？当 精准导弹 已经发射，它是否准确击中了目标？战场上到底发生了什么？8月26日，《Cell》的研究报道 Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS ，对这次 失败 的临床试验进行了一次深刻的分子 尸检 。研究人员通过分析接受BIIB078治疗的ALS患者在治疗期间和去世后捐赠的宝贵样本，为我们揭示了药物在人体内的完整旅程，以及它与我们身体之间发生的复杂互动。