研究揭示瘤内菌群促进肝细胞癌发生发展新机制

来源：中山医学院 2025-10-06 16:02

肝（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常见肿瘤，也是肿瘤相关死亡第三大病因。我国是大国，资料显示，全球50%以上新发和死亡HCC发生在中国。近年来，越来越多的研究表明，肠-肝轴对肝脏疾病的发生发展产生重要作用。尽管已经有一些研究揭示肠道菌群影响HCC疾病进展，但其机制研究仍不完善。肠道菌群是否能够易位并定植于肝脏中，在肿瘤局部发挥作用？其机制又是什么？

近日，附属第一医院于君匡铭团队研究发现，Catenibacterium mitsuokai （C. mitsuokai）在HCC患者粪便及肿瘤组织中显著富集。C. mitsuokai可破坏肠道屏障，易位并定植在肝癌组织中。机制研究揭示C. mitsuokai可分泌代谢物喹啉酸，直接结合并激活HCC细胞表面酪氨酸激酶受体TIE2，进而磷酸化激活下游PI3K/AKT通路，最终推动HCC进展。相关研究发表在国际知名期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）。

研究人员通过对来自2个不同中心的HCC患者肿瘤组织及粪便、健康对照的肝组织及粪便进行16s rRNA的V3V4区域或全长测序，发现C. mitsuokai在HCC患者的肿瘤组织和粪便中的丰度均升高，并通过荧光原位杂交技术证实C. mitsuokai确实存在于HCC肿瘤组织中。C.mitsuokai 是一种厌氧革兰阳性细菌，在多种疾病患者的粪便中高度富集。说明C.mitsuokai 是一种潜在的致病菌，可能在HCC的发生发展中发挥促进作用。

研究者建立了多种动物模型，包括小鼠肝脏原位瘤，饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌，在SPF级小鼠和无菌小鼠中构建的致癌物诱导的肝癌模型等。实验结果显示C.mitsuokai能够明显促进肿瘤进展。进一步的机制解析显示，C. mitsuokai可破坏肠道屏障完整性，并易位至肝脏。其表面蛋白Gtr1-RagA能够与HCC细胞上的 -catenin蛋白相互作用，从而帮助细菌在肿瘤组织中的定植。C. mitsuokai分泌的代谢物喹啉酸在其促肿瘤效应中发挥关键作用。喹啉酸可直接结合并激活HCC细胞表面的酪氨酸激酶受体TIE2，进而磷酸化下游信号蛋白，激活PI3K/AKT通路，最终推动肿瘤进展。

综上所述，该研究揭示了C. mitsuokai通过 黏附定植 代谢物释放 信号通路激活 的模式促进肝癌发展的分子机制，为HCC的微生物相关干预策略提供了潜在靶点，包括针对Gtr1-RagA的抗黏附定植或喹啉酸/TIE2信号轴的阻断策略。附属第一医院肿瘤科医师章颖为本研究第一作者，附属第一医院医学研究院于君教授为本研究最后通讯作者，肝胆胰外科中心匡铭教授为共同通讯作者。