《神经元》：短期高脂饮食也同样危险！科学家发现，两天的高脂饮食即可激活小鼠大脑特定抑制性神经元，导致认知受损，恢复正常饮食可逆转

《神经元》：短期高脂饮食也同样危险！科学家发现，两天的高脂饮食即可激活小鼠大脑特定抑制性神经元，导致认知受损，恢复正常饮食可逆转

来源：奇点糕 2025-10-07 11:39

来自饮食的供给对大脑来说至关重要，高脂饮食（HFD）是认知的重要生活方式因素，即使是短期的高脂饮食（stHFD）也与人类认知表现受损有关。

流行病学数据表明，患有的人群发生认知障碍和神经退行性疾病的风险更高。HFD摄入可能导致肥胖或2型等代谢紊乱。明确HFD诱导认知损伤的分子机制有助于识别受损神经元群体，是开发预防与肥胖和等代谢紊乱相关认知衰退的关键策略。

来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队在《神经元》杂志发表的最新文章中，详细描述了stHFD摄入诱导齿状回（DG）表达胆囊收缩素的中间神经元（CCK-IN）过度活跃，从而损害记忆处理的机制。

研究结果显示，stHFD诱导DG葡萄糖利用率降低，而DG CCK-IN作为葡萄糖抑制神经元，因此变得过度活跃，同时伴随糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化增加。恢复葡萄糖的利用率、降低PKM2表达或抑制PKM2活性，均可以帮助CCK-IN恢复正常活性并改善记忆缺陷。

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，预防CCK-IN过度活跃或者PKM2磷酸化，可以预防长期认知障碍。

为了探究stHFD造成的海马相关认知功能损伤，研究人员首先在小鼠身上进行了实验。将野生型小鼠给予HFD 2天后，虽然短期的HFD没有让小鼠的体重和血糖发生显著变化，但是行为测试显示，海马依赖的空间记忆和情景记忆出现了显著缺陷。

将目光聚焦于海马神经元，研究人员重点观察了两类DG神经元，主要的兴奋性输入细胞颗粒细胞（GC），和局部的调节性抑制神经元中间神经元（IN）。在stHFD小鼠中，DG IN的基础活动显著升高，GC活动未发生改变。

进一步对DG的三类中间神经元进行分析发现，抑制CCK-IN活性可以显著改善stHFD小鼠的记忆缺陷，而在正常小鼠中激活CCK-IN，也会导致类似的记忆损伤，说明DG中CCK-IN的过度活跃是stHFD引发认知障碍的关键机制。

将CCK-IN活动与葡萄糖代谢进行对应，可以发现，stHFD会削弱神经元的葡萄糖供应，而此时GC活性下降，CCK-IN活性增强。

对stHFD小鼠腹腔注射高剂量葡萄糖或重新进食普通食物，可以抑制DG中CCK-IN的过度活跃，改善小鼠记忆表现。但是如果在补充葡萄糖的同时激活CCK-IN，则会抵消认知改善效果。

此外，stHFD小鼠的DG CCK-IN中PKM2磷酸化升高，通过遗传或药理手段抑制PKM2，可以降低CCK-IN活性并改善认知功能。

基于在stHFD小鼠中的这些发现，研究人员进一步讨论了恢复CCK-IN异常活性是否能够在慢性代谢障碍模型中预防认知缺陷。在高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型中，通过饮水长期给予DG CCK-IN抑制剂，或者敲低DG CCK-IN中的PKM2，均可改善小鼠的空间记忆缺陷。

研究揭示了一种新的机制，表明HFD诱导的代谢应激通过DG中CCK-IN的过度活跃，以及PKM2介导的代谢重编程，导致认知功能受损。同时，研究还证明了早期的代谢干预可以预防认知功能受损，为应对肥胖相关的认知损伤提供了新的治疗思路。