Cell：遗传变异可导致复杂疾病的不同临床特征

来源：100医药网 2025-10-16 14:17

疾病的遗传根源并不总是会发展成清晰明确、易于的临床表现。即使父母和孩子携带相同的与某种结果（如自闭症）相关的遗传标记，也可能只有一方表现出临床症状，或者双方表现出截然不同的特征。

这是因为，根据宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一个国际团队的研究，单一基因并不能完全解释疾病的病因或其临床特征。他们最近发现，散布在个人DNA中的多个遗传变化 即个人的遗传背景 在复杂疾病的发展中起着关键作用。该研究于10月7日发表在《细胞》杂志上，还详细说明了遗传研究中选择样本时隐含的偏见如何掩盖遗传疾病的复杂性和多样性。

论文通讯作者、宾夕法尼亚州立大学埃伯利理学院生物化学与分子生物学系基因组学教授Santhosh Girirajan说："一些遗传疾病相对简单，遗传变异的存在与性状表现之间基本是一对一的关系。然而，许多性状更为复杂。例如，我们知道，大多数致病变异会导致多种临床结果，即使在携带相同变异的个体中也是如此。在这项研究中，我们寻找了有助于解释这一现象的次要变异模式，并最终指导开发更有效 可能是个性化的 疗法。"

遗传变异可以采取多种不同的形式。例如，DNA字母表中的单个字母可能被错误复制，就像拼写错误；或者整个单词、句子甚至章节可能被删除或插入到不属于它们的地方。通常，变异影响很小或不引人注意，但偶尔变异会破坏某些必要的东西，导致疾病或其他发育异常。

Girirajan指出，主要变异通常是指那些先前已与临床特征相关联并可能用于诊断的变异。然而，它们通常不是单独起作用，其影响可能受到次要变异的影响。

Girirajan和他的团队剖析了次要遗传变异的作用，这些变异可以改变主要变异如何导致特定临床结果。研究人员表示，由于次要变异对每个人都是独特的，"多重打击"模型可以帮助解释与主要变异相关的症状可变性是如何由个人的个体基因组结构产生的。

Girirajan说："我们过去的工作表明，主要变异使个体对疾病敏感，而临床结果是由基因组其他地方的次要 打击 决定的。然而，对于特定的变异类别如何在不同样本选择方法和主要变异背景下改变临床特征，我们尚不完全了解。"

在遗传学研究中，研究人员可以从为各种目的建立的资源库中选择感兴趣的队列。例如，一个资源库可能只包含因孩子有发育迟缓而接受基因检测的家庭。另一个资源库可能主要包括健康个体，例如国家或国际代表性生物样本库。另一个资源库可能包含具有特定临床特征的人，无论他们的其他临床表现如何。

在这项研究中，该团队发现主要变异和次要变异之间的关系因研究队列是从主要是健康个体的资源库中选取，还是从具有相似临床特征（如自闭症）的个体资源库中选取而有所不同。

为了研究变异相互作用和队列选择如何影响临床结果，该团队重点关注携带16号染色体一段缺失的个体 该缺失称为16p12.1 与多种性状相关，包括发育迟缓、自闭症和精神疾病。

研究人员指出，这种缺失是通过基因检测诊断出来的，即使父母和孩子都携带这种缺失，他们也经常表现出不同的特征。例如，当孩子表现出严重的发育迟缓时，父母可能表现出精神症状，如抑郁或焦虑。

论文共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学与基因组学项目研究生Corrine Smolen说："这使我们有机会探究，除了16p12.1缺失之外，还有哪些其他遗传因素导致了我们在个体间观察到的不同结果。过去，证据已经表明，除了缺失之外，拥有总体上较高水平的背景变异会导致更严重的性状，但我们想看看是否能识别个体中变异类型与其特定临床特征之间的模式。"

该团队招募了一个由124个家庭的442名个体组成的队列，这些家庭中至少有一个孩子存在发育迟缓并且已知携带16p12.1缺失。研究人员利用该队列的全基因组序列和医疗记录评估了17类次要变异，发现某些类型的变异会影响特定临床特征的风险。

例如，样本中携带一种称为短串联重复序列变异扩展的儿童，除了发育迟缓外，出现神经系统特征的风险更高。

研究人员还将这个家庭队列与在一些大型人群生物样本库中发现的携带该缺失的个体队列进行了比较，这些生物样本库有些包含的主要是健康个体，有些则包含了因自闭症特征而被选入的个体。

Girirajan说："我们看到，主要变异和次要变异之间的关系因携带缺失的个体是如何被选入研究的而存在明显差异。来自普通人群的个体与有发育迟缓的儿童相比，显示出不同的次要变异模式和临床特征。"

研究人员表示，虽然这些发现限制了主要和次要变异模式与临床结果之间的关系在不同队列中的普遍适用性，但理解这种变异有助于指导未来的研究，并有助于开发解决复杂性状的个性化医疗方法。

Girirajan说："这就是为什么复杂性状如此难以研究。虽然我们还有很多需要了解，但我们的结果表明，治疗策略需要考虑的不仅仅是主要变异。相反，我们需要采取更全面的方法，考虑每个个体的特征或临床表现及其独特的次要变异组合。"（100yiyao.com）

参考文献：

Matthew Jensen et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.09.012.