Cell Rep：“逃避”还是“面对”？梅林团队发现了大脑“逃避开关”的秘密，还为焦虑及抑郁等疾病的研究提供新思路

图2：在进食-逃离行为变换时，B4IN活动显著升高。(A) 进食-逃离行为期间小鼠与食物的距离。(B) 进食-逃离行为期间mPFC中B4IN钙活动信号。(C) B4IN钙活动在逃离行为期间显著升高。(D) 进食-逃离行为期间B4IN钙活动的标准化分数。

为了进一步验证这一相关性，研究人员观察了B4IN在 小鼠社交逃避 行为中的电活动变化。这个实验使用了两种小鼠品系：一类是体型稍大、性格活跃且具有攻击性的CD1小鼠，另一类是性格温顺的C57BL/6J实验小鼠。当二者被放入同一笼内时，CD1鼠会反复攻击实验小鼠，造成后者的 社交挫败 （social defeat）。几经反复，实验小鼠便会表现出社交回避、焦虑样或抑郁样行为。在随后的社交实验中，实验小鼠虽然会试探性地接近攻击小鼠（aggressor）并互动（approach-interaction），但往往很快转而逃离（interaction-avoidance）（图3）。研究人员发现，在approach-interaction的互动行为时，B4IN的电活动没有变化；然而在interaction-avoidance的逃避行为中，B4IN电活动显著增强。

通过新奇抑制进食和社交逃避这两种行为学范式，研究人员发现B4IN在逃避行为中更为活跃。这一结果提示，B4IN在小鼠由常规状态转向焦虑样或抑郁样行为的过程中起着关键作用。

图3：社交逃避期间，小鼠mPFC中B4IN活动显著升高。(A) 社交逃避行为学实验同时记录B4IN钙活动信号。(B) 接近-互动行为期间B4IN活动没有显著变化。(C) 互动-逃离行为期间B4IN活动在逃离时显著升高。

为了验证这群神经元的电活动是否能够直接驱动逃避行为，研究人员将转基因技术与光遗传学技术相结合，特异性地调控B4IN的放电活动。他们将编码光敏蛋白的基因导入小鼠mPFC中的B4IN，便可以在小鼠自由活动时选择性地激活或抑制B4IN。结果显示，在新奇抑制进食实验中，激活B4IN会使小鼠立刻逃避食物（图4）；相反，抑制这些神经元可以显著减少逃避行为。这一系列实验进一步表明，B4IN活性的增强是小鼠产生逃避行为的关键因素。

图4：激活小鼠mPFC中B4IN使小鼠产生逃避行为。(A) 向小鼠mPFC中注射载体与植入光纤的示意图。(B) 在新奇抑制进食实验中激活B4IN。(C) 小鼠与食物的距离。激活B4IN使小鼠立刻逃离食物。

梅林团队的前期研究发现，neuregulin 1-ErbB4信号通路能够促进中间神经元释放GABA，而编码这两种蛋白的基因均为抑郁症的易感基因。基于此，他们进一步探究了ErbB4酪氨酸激酶活性是否会影响逃避行为。通过腹腔注射ErbB4激酶抑制剂Afatinib，研究人员验证了该药物能够穿过脑血屏障，并有效抑制mPFC中ErbB4的磷酸化水平。同时，抑制ErbB4激酶活性显著降低B4IN对兴奋性神经元的GABA传递（图5）。在行为学层面，阻断B4IN中的ErbB4激酶活性，显著减少小鼠在新奇抑制进食实验和社交逃避实验中的逃避行为（图6），表明ErbB4酪氨酸激酶的活性在逃避行为的产生中发挥着关键作用。

图5：Afatinib有效抑制ErbB4的磷酸化水平并显著降低B4IN的GABA释放。(A-C) Afatinib 抑制mPFC中ErbB4的磷酸化水平。(D-G) Afatinib降低mPFC中兴奋性神经元接收到的抑制性突触后传递（sIPSC）。

图6：ErbB4抑制剂Afatinib减少小鼠的逃避行为。(A, B) Afatinib 降低mPFC中B4IN的钙信号活动。(C, D) Afatinib减少新奇抑制进食实验的延迟期并增加进食期时间。(E) Afatinib 增加社交实验中的社交系数，减少逃避行为。

综上，梅林团队的此次研究揭示了前额叶皮层中一类表达ErbB4的抑制性中间神经元，B4IN，它们活性的高低直接影响了小鼠是否产生逃避行为。进一步的药物学实验表明，ErbB4酪氨酸激酶的磷酸化是这一过程的关键调控因素。

该研究不仅为理解大脑如何控制逃避行为提供了新的理解，也为焦虑及抑郁等精神疾病的病理机制研究提供了新思路。未来，针对ErbB4信号通路的研究，或许有望为相关疾病的干预和治疗提供新的方案。